1862년 9월 11일, 미국 노스캐롤라이나주 그린즈버러에서 태어났다. 본명은 윌리엄 시드니 포터(William Sydney Porter)다. 어릴 때 폐결핵으로 어머니를 잃었고, 아버지는 알코올 의존증에 정신 질환을 앓고 있었다. 그 역시 폐결핵을 앓고 있어서 건강이 좋지 않았다. 1887년, 아솔 에스테스를 만나 결혼하고, 1891년에는 주간지를 창간해 신문에 기고함으로써 작가의 길을 걷게 된다. 1896년, 예전에 일했던 은행에서 공금 횡령 혐의로 수배령이 떨어져 피신한다. 하지만 아내가 위독하다는 소식에 고향으로 돌아왔다가 체포되어 수감된다.
그는 수감 생활을 하면서 틈틈이 습작한다. 그는 ‘오 헨리’라는 필명을 사용하며 본격적인 집필 활동에 나선다. 출소 후 첫 작품집인 『캐비지와 왕(Cabbages and Kings)』(1904)과 단편 「경찰관과 찬송가(The Cop and the Anthem)」를 발표한다. 이듬해 단편 「마지막 잎새(The Last Leaf)」(1905)와 단편집 『400만(The Four Million)』(1906), 『서부의 마음(Heart of the West)』(1907), 『도시의 음성(The Defeat of the City)』(1908) 등을 차례로 발표한다. 그러다가 1910년 6월 5일, 건강 악화로 세상을 떠난다.